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藥物研發流程
文章作者:admin 更新時間:2018-02-26

藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售平均需要花費12 年的時間。進行臨床前試驗的 5000 種化合物中只有 5 種能進入到后續的臨床試驗,而僅其中的 1 種化合物可以得到最終的上市批準。

總的來說新藥的研發分為兩個階段:研究和開發。這兩個階段是相繼發生有互相聯系的。區分兩個階段的標志是候選藥物的確定,即在確定候選藥物之前為研究階段,確定之后的工作為開發階段。所謂候選藥物是指擬進行系統的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。

研究階段包括四個重要環節,即靶標的確定,模型的建立,先導化合物的發現,先導化合物的優化。

一、靶標的確立

確定治療的疾病目標和作用的環節和靶標,是創制新藥的出發點,也是以后施行的各種操作的依據。藥物的靶標包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以 2000 年為例,在全世界藥物的銷售總額中,酶抑制劑占 32.4%,轉運蛋白抑制劑占 16.0%,受體激動劑占 9.1%,受體拮抗劑占10.7%,作用于離子通道的藥物占 9.1%等等。目前,較為新興的確認靶標的技術主要有兩個。一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關或表型的靶標。這種技術的缺陷在于,不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(例如因代償機制的啟動而導致的表型的改變等)。二是利用反義寡核苷酸技術通過抑制特定的信使 RNA 對蛋白質的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表達,對確證靶標有重要作用。

二、模型的確立

靶標選定以后,要建立生物學模型,以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標準,如果化合物符合這些標準,則研究項目繼續進行;若未能滿足標準,則應盡早結束研究。一般試驗模型標準大致上有:化合物體外實驗的活性強度;動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態;藥物的劑量(濃度)——效應關系,等等??啥恐貜偷捏w外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來,為了規避藥物開發的后期風險,一般同時進行藥物的藥代動力模型評價(ADME 評價)、藥物穩定性試驗等。

三、先導化合物的發現

新藥研制的第三步是先導化合物的發現。所謂先導化合物(leading compound),也稱新化學實體(new chemical entity,NCE),是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機制指導藥物設計以使藥物的合成不必使用預先已知的模型,所以,先導化合物的發現,一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型,另一方面也成為了整個藥物研發的關鍵步驟。一般來說,先導化合物主要有如下幾個來源:對天然活性物質的挖掘、現有藥物不良作用的改進以及藥物合成心中間體的篩選等。目前,主要有兩個獲得新的先導化合物的途徑。一是廣泛篩選,這種毫無依據的方法在實際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀以來,由于這個原因,先導化合物的發現隨機性很強,如從煤焦油中分離出的本份被發現具有抗菌作用因而被開發成為一系列諸如薩羅的抗生素;又如對染料中間體的篩選發現了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮痛作用,經改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來,計算機預篩被用于這一過程,大大加快了研究進程。另外,先導化合物的合理設計近年來也越來越成為這一領域的熱點。所謂合理設計,是指根據已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構效關系數據)進行有針對性的先導化合物設計,這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點在于目的性強,有利于各種構效理論的進一步發展,因此前途十分廣闊。

四、先導化合物的優化

由于發現的先導化合物可能具有作用強度或特異性不高、藥代動力性質不適宜、毒副作用較強或是化學或代謝上不穩定等缺陷,先導化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導化合物進行優化以確定候選藥物,這是新藥研究的最后一步。簡要地說,先到化合物的優化就是基于相似性原理制備一系列化合物,評價其全面的構效關系已對其物理化學及生物化學性質進行優化。優化后再進行體內外活性評價,循環反饋,最終獲得優良的化合物——候選藥物(drug candidate)

五、臨床前及臨床研究

新藥開發階段如下:臨床前試驗:由制藥公司進行的實驗室和動物研究,以觀察化合物針對目標疾病的生物活性,同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要 3.5 年的時間。研發中新藥申請(Investigational New Application, IND):在臨床前試驗完成后,公司要向 FDA 提請一份 IND,之后才能開始進行藥物的人體試驗。如果 30 天內 FDA 沒有發出不予批準的申明,此 IND 即為有效。提出的 IND 需包括以下內容:先期的試驗結果,后續研究的方式、地點以及研究對象;化合物的化學結構;在體內的作用機制;動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外,IND 必須得到制度審核部門(the Institutional Review Board)的審核和批準。同時,后續的臨床研究需至少每年向 FDA 提交一份進展報告并得到準許。

臨床試驗,Ⅰ期:此階段大概需要 1 年時間,由 20~80 例正常健康志愿者參加。這些試驗研究了藥物的安全性方面,包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續時間等項目。

臨床試驗,Ⅱ期:此階段需要約 100 到 300 名志愿患者參與進行一些控制研究,以評價藥物的療效。這個階段大約需要 2 年時間。

臨床研究,Ⅲ期:此階段持續約 3 年時間,通常需要診所和醫院的 1000~300 名患者參與。醫師通過對病患的監測以確定療效和不良反應。

新藥申請(New Drug Application, NDA):通過三個階段的臨床試驗,公司將分析所有的試驗數據。如果數據能夠成功證明藥物的安全性和有效性,公司將向 FDA 提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關科學信息。典型的新藥申請有 10 萬頁甚至更多。根據法律,FDA 審核一份 NDA 的時限應該為 6 個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得 FDA 批準的過程都超過了這個時限;在1992 年對于新分子實體的新藥申請平均審核時間為 29.9 個月。

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